El AZT o zidovudina, primer medicamento que se mostró eficaz contra el virus del sida, reveló también la más temible arma secreta del VIH: su capacidad de mutar rápidamente para escapar al ataque químico de los fármacos. Hoy, millones de seropositivos en todo el mundo sobreviven a la infección gracias a la terapia anti-retroviral combinada, una estrategia que mezcla varios principios activos –normalmente, tres– para acosar al virus desde distintos flancos y dificultar así sus maniobras genéticas de evasión.
En los últimos años, un nuevo enfoque de la terapia contra el VIH está ganando posiciones. Se trata de aprovechar sus debilidades, en lugar de asediar su principal baluarte. Como todo virus, el VIH es un organismo incompleto, que para propagarse necesita utilizar la maquinaria de la célula que infecta. Interviniendo sobre estas piezas humanas, llamadas factores de dependencia del VIH (HDF, por sus siglas en inglés), es posible frenar la replicación del virus. Y los HDF no son tan propensos a mutar como las proteínas del propio virus. En agosto de 2007 la administración estadounidense de fármacos (FDA) aprobó el primer inhibidor de un HDF, dirigido contra el CCR5, un receptor del linfocito T al que el virus se ancla para infectar.
El estudio de la década
Hasta ahora se conocían 36 HDF. Un estudio que hoy publica Science –y que el codescubridor del VIH Robert Gallo ya ha calificado como “uno de los estudios clave sobre VIH en esta década, si no más”– ha disparado esta cifra a 273, incluyendo docenas de proteínas que ni de lejos se habían relacionado antes con la acción del virus.
El proyecto ha sido dirigido por el genetista Stephen Elledge, de la Harvard Medical School (EEUU), quien nunca antes había trabajado con el VIH. Fue la extrema simplicidad del virus –con un genoma que es la millonésima parte del humano; sólo nueve genes que codifican 15 proteínas– la que le inspiró a emprender el primer rastreo masivo de HDF. Para ello experimentó la infección in vitro, apagando hasta 21.000 genes de la célula diana, uno de cada vez, recurriendo a una técnica llamada “ARN de interferencia”.
En 273 de estos bloqueos parciales, el virus fue incapaz de infectar. Dejando aparte los 36 ya conocidos, entre los 237 nuevos HDF hay proteínas para todos los gustos: algunas dirigen el tráfico intracelular, y hay otras que participan en funciones estructurales, o en el procesamiento del material genético, o en la muerte celular programada. El vasto volumen de nuevos datos es, para Elledge, “una máquina de generación de hipótesis”, ya que los científicos podrán seleccionar cualquiera de estos HDF, teorizar sobre su papel en el ciclo del virus, y someter su hipótesis a experimentación. Tal vez entre ellos pueda hallarse alguna nueva diana terapéutica para frenar la replicación del virus.
El equipo de Elledge ya ha caracterizado tres de estos nuevos HDF, probando su implicación en el ciclo viral y, por tanto la validez, del enfoque. Como es natural, Elledge subraya que los HDF candidatos para terapia serán aquellos cuya inhibición no sea más perjudicial para la célula que la propia infección.
Un anticuerpo inmune al ‘cambio de chaqueta’
Los frecuentes ‘cambios de chaqueta’ genéticos del VIH no sólo dificultan la terapia dirigida a inhibir sus mecanismos, sino también el diseño de una vacuna universal. La revista ‘Immunity’ publica este mes un estudio que puede contribuir a este objetivo. Científicos de la Harvard Medical School (EEUU) han detallado la estructura de una porción de la gp41 –una proteína de la envoltura viral– que no tiende a mutar, pero que elude el sistema inmunitario, ocultándose en la membrana del virus. Los investigadores sugieren que, fabricada en laboratorio y fijada en la superficie de nanopartículas, esta región podría estimular la producción de anticuerpos que bloqueen la infección.
*Una imagen que ilustra la complejidad del ciclo viral, en el que el VIH emplea cerca de 300 proteínas de la célula infectada. - Science
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